Посібник з дослідження технології герметизації систем упаковки хімічних ін’єкцій

I. Огляд
Пакувальна система — це сукупність усіх компонентів упаковки, які містять і захищають фармацевтичний продукт, включаючи компоненти упаковки, які безпосередньо контактують із лікарським засобом, і компоненти вторинної упаковки. Ця технічна інструкція в основному стосується системи пакування хімічних ін’єкцій. Система упаковки для ін’єкційних препаратів повинна бути здатною підтримувати цілісність вмісту продукту, одночасно запобігаючи проникненню мікробів.

Цілісність упаковки, також відома як цілісність закриття контейнера, відноситься до здатності системи пакування запобігати втраті вмісту, проникненню мікробів і проникненню газів (кисню, повітря, водяної пари тощо) або інших речовин для забезпечення що препарат продовжує відповідати вимогам безпеки та якості.тест на цілісність упаковки, або тест на герметичність контейнера, CCIT, — це тест на герметичність упаковки (включаючи фізико-хімічні або мікробіологічні методи тестування), який виявляє будь-які розриви або шви, деякі з яких можуть визначити розмір і/або місце витоку.

Цей технічний посібник розроблено з посиланням на відповідні національні та міжнародні технічні рекомендації та стандарти, зосереджуючись на виборі та підтвердженні методів перевірки герметизації для ін’єкційних пакувальних систем, з метою полегшення дослідження та оцінки ін’єкційних хімічних речовин на цьому етапі.
Розробка цього технічного посібника ґрунтується на поточних знаннях питання та буде переглядатися та вдосконалюватись із постійним удосконаленням відповідних нормативних документів та вдосконаленням технічних вимог до дослідження лікарських засобів.
II. Загальні міркування
Основні типи витоків в ін'єкційних пакувальних системах включають: 1) мікробне проникнення; 2) втеча наркотику або зовнішнє проникнення рідини/твердої речовини; і 3) зміна об’єму вільного простору, наприклад, втрата інертного газу у вільному просторі, порушення вакууму та/або надходження зовнішнього газу.
Вимоги до якості герметизації ін’єкційної пакувальної системи можна розділити на: 1) необхідність підтримувати стерильність і вміст компонентів продукту без підтримки об’єму вільного простору; 2) необхідність дотримання стерильності, вмісту компонентів продукту та об’єму вільного простору; 3) вимога дотримання стерильності багатодозової упаковки, тобто після відкриття упаковки запобігати мікробній інвазії та витоку лікарських засобів під час використання. Дослідження, пов’язані з герметизацією ін’єкційної пакувальної системи, слід проводити відповідно до характеристик продукту.
Можливість герметизації ін’єкційної пакувальної системи відповідає вимогам, що зазвичай означає, що пакувальна система пройшла або може пройти випробування на мікроорганізми. Широкий зміст означає відсутність витоків, які б вплинули на якість лікарського засобу. На основі наукових досліджень і оцінки ризику максимально допустимі межі витоку повинні визначатися з урахуванням складу упаковки та комплектації, вмісту продукту та середовища, якому продукт може піддаватися протягом свого життєвого циклу. Пакувальна система вважається добре герметичною, якщо її витік не перевищує максимально допустимого (максимально допустима межа витоку, MALL).

Герметизація системи упаковкидослідження починається на етапі розробки продукту і триває протягом усього життєвого циклу продукту. (1) на ранній стадії розробки продукту має бути відбір дизайну системи герметизації упаковки та контроль якості, включаючи джерела системи компонентів упаковки, фізичні показники, розмір компонентів, відповідність тощо; (2) розробка процесу продукту, зверніть увагу на ключові етапи процесу та ключові параметри процесу, пов’язані з герметичністю досліджень і контролю; (3) розробка та валідація методів інспекції герметизації, зверніть увагу на вибір методу та чутливість, метод має бути (4) стабільність раннього та пізнього за межами інших моментів часу можна використовувати тест на герметичність системи пакування як альтернатива асептичному огляду; (5) встановлення інспекції герметизації пакувальної системи та заходів контролю в комерційному виробництві, звернути увагу на збір і накопичення даних тестування на витоки та герметизацію, корисних для виявлення та уникнення операційних відхилень, які пошкоджують герметизацію упаковки; (6) постмаркетингові зміни в препараті можуть вплинути на герметизацію упаковки (6) постмаркетингові зміни в препараті можуть вплинути на герметизацію упаковки, слід розглянути повторну оцінку та повторну перевірку системи герметизації упаковки.

Ⅲ. дослідження герметизації системи пакування та управління життєвим циклом
1, вибір дизайну системи герметизації упаковки
Вибір дизайну упаковки продукту повинен ґрунтуватися на вимогах до якості ін’єкційного препарату (таких як стерильність продукту та підтримка вільного простору), беручи до уваги вміст продукту, виробничий процес, вимоги до стабільності, середовище зберігання та розповсюдження, і кінцеве використання продукту. Визначте форму упаковки, виберіть компоненти упаковки та встановіть суворі стандарти контролю фізичних показників, розмірів і відхилень компонентів, вимог до відповідності тощо.
2, Розробка та перевірка процесу продукту
На етапі розробки продукту необхідно зосередитися на ключових факторах, що впливають на герметичність упаковки, таких як ключові етапи, умови процесу, виробничі лінії та історичний досвід цієї системи пакування.
Герметичність ін’єкційної пакувальної системи повинна бути перевірена. Щоб забезпечити докази цілісності ущільнення за найсуворіших умов, зазвичай створюють перевірочні зразки для імітації найгірших умов процесу. Зразки для тестування повинні включати зразки, вироблені в імітованих найгірших умовах процесу, а також враховувати вплив зберігання, транспортування, використання продукту тощо на герметичність системи пакування. Метою розробки упаковки та подальшої валідації є забезпечення використання надійних процесів за заданих робочих параметрів, безперервне виробництво надійної якості, упаковка, що відповідає вимогам продукту.
3, вибір методів перевірки герметизації упаковки
Перевірка герметизації упаковки повинна брати до уваги тип упаковки, очікувані вимоги до контролю, характеристики самого препарату, процес виробництва та різні етапи життєвого циклу лікарського засобу в поєднанні з чутливістю та застосовністю методу перевірки, заснованого на ризику оцінка, вибір відповідних методів перевірки пломбування.
Методи перевірки герметичності поділяються на дві категорії: детерміновані методи та імовірнісні методи.

У наведеній нижче таблиці наведено загальні методи перевірки герметичності для довідки.

a Посилання на відповідні національні та міжнародні рекомендації надає дані про швидкість витоку газу та відповідний розмір отвору витоку, відповідність є приблизно еквівалентною в теорії, а не абсолютною. Конкретні значення залежать від упаковки продукту, інструментів для тестування, параметрів методу тестування та підготовки тестового зразка.

Зв'язок між швидкістю витоку газу та розміром отвору витоку

Методи перевірки герметизації переважно можуть виявити максимально допустиму межу витоку детермінованого методу продукту, чутливість методу тощо для перевірки. Якщо чутливість методу не може досягти рівня максимально допустимої межі витоку продукту або максимально допустима межа витоку продукту невідома, рекомендується використовувати принаймні два методи (один із яких рекомендований для мікробного зараження). метод) використовувати для дослідження герметичності, і слід провести порівняльне дослідження чутливості двох методів. Метод мікробного зараження необхідно встановити, звертаючи увагу на тип мікроорганізму, концентрацію бактеріального розчину, тип середовища та час експозиції.

4. Підтвердження методу перевірки герметичності упаковки

Методи перевірки герметизації потребують відповідної методологічної перевірки. Зосередьтеся на дослідженні чутливості методу, чутливість відноситься до методу, який може надійно виявити мінімальну швидкість витоку або розмір витоку, мета полягає в тому, щоб з’ясувати зв’язок між мікробною інвазією чи іншими ризиками витоку та типом/розміром пор витоку, і таким чином уточнити виявлювальна здатність методу виявлення. Чутливість методу підтверджується складним повторним тестуванням упаковок з дефектами витоку та без них.
Валідація методу вимагає встановлення негативних і позитивних контрольних зразків. Негативним контролем є пакувальні контейнери без відомих пор витоку, тоді як позитивним контролем є пакувальні контейнери з відомими порами витоку, утвореними лазерною перфорацією, проколюванням мікротрубочок/капілярів тощо. Імовірнісні методи виявлення (такі як метод мікробного виклику, метод кольорової води тощо) перевірка , використання кількох зразків позитивного контролю з різними розмірами пор є особливо важливим для з’ясування зв’язку між ймовірністю виявлення та розміром пор витоку. Негативні та позитивні контролі можуть бути зібрані у спосіб, типовий для продукту, що підлягає тестуванню, з використанням компонентів, оброблених зазвичай.
Партії та кількість зразків упаковки, які використовуються для валідації, в основному базуються на складності упакованого продукту, вимогах до якості продукту та попередньому досвіді виробника та розробляються на основі результатів оцінки ризику.
5. Вимоги до герметизації для досліджень стабільності
Перевірки стерильності проводяться на початку та в кінці дослідження стабільності ін’єкційних препаратів, а перевірки герметичності системи упаковки можуть використовуватися замість цього в інші моменти часу. Використаний метод перевірки пломбування повинен бути методологічно підтверджений.

6,Перевірка герметизаціїна запропонованій стадії виробництва
Запропоновану виробничу фазу перевірки герметизації слід використовувати для перевірки методу випробування.
Забезпечення герметизації пакувальних систем залежить головним чином від гарного дизайну продукту (вибір упаковки) і контролю над процесом виробництва продукту, а не покладатися виключно на онлайн-тестування продуктивності чи перевірку кінцевого продукту, оскільки не всі дефекти герметизації пакувальних систем можна легко виявити.
На основі оцінки ризику, а також даних про герметичність упаковки, накопичених під час розробки продукту, валідації та етапів виробництва, проводяться перевірки герметичності комерційного виробництва. Продукти, запечатані розплавом (такі як скляні або пластикові ампули), повинні бути перевірені на 100-відсоткову герметичність, а герметичність інших пакувальних контейнерів повинна бути перевірена згідно з робочими процедурами. Для продуктів високого ризику, таких як м’яка мішечна упаковка великої місткості, рекомендується додавати певну кількість зразків до процесу перевірки герметичності, щоб підтвердити придатність запропонованих пакувальних матеріалів і виробничих процесів; наукова розробка планів відбору проб у промисловому виробництві для збільшення кількості та частоти проб; та умови перевірки на 100-відсоткову герметичність.
7, постмаркетингові зміни в дослідженні препарату
Якщо дизайн упаковки, пакувальні матеріали та/або умови виробничого процесу та інші зміни можуть вплинути на герметизацію упаковки, слід розглянути систему упаковки продукту для повторної оцінки та повторної перевірки герметизації.
IV. Аксесуари
Гранично допустима межа витоку
Максимально допустима межа витоку, MALL – це максимально допустима швидкість витоку або розмір витоку продукту, тобто за цієї швидкості витоку або розміру витоку немає ризику витоку, що впливає на безпеку та якість продукту, що може гарантувати, що продукт відповідає відповідним фізичним, хімічним і мікробіологічним вимогам якості протягом терміну придатності та використання.

Визначення максимально допустимої межі витоку для пакувальної системи зазвичай ґрунтується на науці та ризиках і має брати до уваги склад та збірку пакування, вміст продукту та середовище, якому продукт може піддаватися протягом свого життєвого циклу. Деякі дослідження показали, що жорстка упаковка з порами діаметром приблизно {{0}}.1 мкм має невеликий ризик витоку рідини, тоді як пори діаметром приблизно 0.3 мкм становлять ризик проникнення мікробів . Для жорсткої упаковки, яка не вимагає підтримки вільного простору, можна використовувати максимально допустиму межу витоку 6 × 10-6 мбар-л/с, що відповідає порам з діаметром від 0.1 до 0,3 мкм . Вибір цього консервативного максимально допустимого ліміту витоку забезпечує менший ризик проникнення мікробів або витоку рідини, і додаткові дослідження проникнення мікробів або рідини для визначення розміру вразливості можуть не проводитися.Додаткові дослідження технології продукту наІнструменти тестування GBPI.

V. ЛІТЕРАТУРА
1. Центр лікарських засобів Держлікслужби. Технічні вимоги до послідовної оцінки якості та ефективності загальних хімічних ін’єкційних препаратів (№ 2, 2020)
2. Належна виробнича практика для фармацевтичних препаратів (переглянута у 2010 р.) (Наказ МОЗ № 79)
3. «Посібник з належної виробничої практики ліків для стерильних ліків» China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Керівництво з валідації фармацевтичного виробництва, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Оцінка цілісності упаковки - стерильні вироби.
6. USP<1207.1>Тестування цілісності упаковки в процесі вибору та перевірки методу перевірки життєвого циклу продукту. 7.
7. USP<1207.2>Технології тестування на витік цілісності упаковки. 8.
8. USP<1207.3>Технології перевірки якості упаковки. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Технічний звіт № 27. цілісність упаковки ЛП. 1998. 10.
FDA. Керівництво для промисловості: контейнери та система закупорювання
Тестування цілісності замість тестування на стерильність як компонент протоколу стабільності для стерильних продуктів.
FDA. Керівництво для промисловості: Тестування цілісності контейнерів і системи закупорювання замість тестування на стерильність як компонент протоколу стабільності для стерильних продуктів. 2008 рік.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Стимули ревізійного процесу. Фармакопейний форум. 2014, 40(5). 12.
FDA. Керівництво для промисловості - Системи закриття контейнерів для пакування лікарських засобів для людини та біологічних препаратів (документація з хімії, виробництва та контролю). 1999 рік.